Em Mega Man 4, o Dr. Wily é declarado como tendo sido morto pela explosão de Gamma. Um ano se passa e Mega, Roll e Dr. Light estão vivendo em paz. Mas logo a paz é quebrada por uma nova ameaça. Um suposto colega do Dr. Light, o misterioso Dr. Cossack, enviou oito de seus próprios Robot Masters para encontrar Mega Man, a quem Cossack culpa pelo seqüestro de sua filha. Mega Man, na esperança de limpar seu nome, sai em busca do Dr. Cossack, desta vez armado com uma arma nova e poderosa: o Mega Buster ! Mega Man agora deve lutar contra os novos Robots Masters e encontrar a filha de Cossack antes que seja tarde demais! Originalmente para o NES, o Mega Man 4 também foi lançado para o PSX no Japão como a quarta edição da série Rockman Complete Works.