Carnificina é o resultado da união de Cletus Kasady com uma poderosa entidade alienígena parasita que precisa de um hospedeiro para formar simbiose. O vilão (Carnage, no original) fugiu da prisão e começou a aterrorizar a cidade, fazendo o Homem-Aranha e Venom juntarem forças em uma aliança improvável para vencer o temível antagonista. Baseado nas histórias em quadrinhos, você conduzirá os heróis em diversas fases encarando inimigos conhecidos, pois além de Carnificina, temos: Shriek, Doppelganger, Duende Demoníaco e Carniça. Também encontraremos velhos aliados pelo caminho, como Capitão América, Gata Negra, Punho de Ferro, Manto e Adaga, Deathlok, Morbius e Flama.