Separation Anxiety é um jogo de beat'em up de rolagem lateral, apresentando personagens e histórias tiradas dos quadrinhos do Homem-Aranha. A história é vagamente baseada em uma mini série de quadrinhos sobre Venom. Neste jogo, o (s) jogador (es) pode (m) escolher entre controlar o Homem-Aranha ou entrar e sair do Venom. Como Homem-Aranha, você deve impedir a fundação da vida que removeu cinco simbiontes de Venom. Eles planejam uni-los aos seus soldados, criando um exército perigoso. Venom se recuperando de seus ferimentos também percebe que deve destruí-los. O jogo permite que você dê socos, chute, balance e faça combos ao longo das ruas, bosques e complexos subterrâneos em direção ao seu objetivo. Ao longo do jogo, o jogador pode escolher ícones de super-heróis. Estes ícones irão ajudá-lo a convocar a ajuda de alguns dos maiores aliados do Homem-Aranha, como Demolidor, Motoqueiro Fantasma, Gavião Arqueiro e Capitão América